[노벨 생리•의학상] 2017년 – 생체시계를 통제하는 분자 메커니즘을 발견한 공로

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▲ 2017년 노벨 생리의학상을 수상한 제프리 홀(Jeffrey C. Hall),
마이클 로스바쉬(Michael Rosbash) 마이클 영(Michael W. Young) 박사 / 노벨위원회 제공
제프리 C. (Jeffrey C. Hall)
출생 : 1945, 미국, 뉴욕, 뉴욕
수상당시소속 : 미국, 메인, 메인, 메인대학교
마이클 W. (Michael W. Young)
출생 : 1949, 미국, 플로리다, 마이애미
수상당시소속 : 미국, 뉴욕, 뉴욕, 록펠러대학교
마이클로스배시 (Michael Rosbash)
출생 : 1944, 미국, 미주리, 캔자스시티
수상당시소속: 미국, 매사추세츠, 월섬, 브랜다이스대학교, 하워드휴즈의학연구소

카롤린스카 연구소(Karolinska Institutet)의 노벨위원회(Nobel Assembly)는 2017년 노벨 생리의학상을 일주기의 리듬을 조절하는 분자 메커니즘을 발견한 제프리 C. 홀, 마이클 로스배시 및 마이클 W. 영에게 공동으로 수여하기로 결정했다.

개요

지구상의 생명체들은 지구의 자전에 적합하게 적응되어왔다. 오래 전부터 인간은 인간을 포함한 살아있는 유기체 내부의 일주기 시계가 하루의 규칙적인 리듬을 예상하고 적응하는 것을 돕는다는 것을 알게 되었다. 그러나 이 시계는 실제로 어떻게 작동할까? 제프리 C. 홀, 마이클 로스배시, 마이클 W. 영은 인간의 생체 시계를 들여다 보고 그 내부 작업을 명료하게 밝힐 수 있었다. 그들의 발견은 식물, 동물 및 인간이 어떻게 그들의 일주기 리듬을 적응시켜 지구의 자전과 동기화되는지를 설명해 준다.

초파리를 모델 유기체로 사용하여, 올해의 노벨 수상자들은 하루의 일주기 리듬을 조절하는 유전자를 분리했다. 그들은 이 유전자에 의해 암호화되는 단백질이 밤 동안 세포에 축적되었다가 낮 동안 분해된다는 사실을 발견했다. 결과적으로, 그들은 이 기제와 관련된 추가 단백질 구성 요소를 확인하여 세포 내부의 자기유지 시계를 지배하는 생체 메커니즘을 밝혀 냈다. 인간은 이제 일주기 시계가 인간을 포함한 기타 다세포 생물의 세포에서 동일한 원리로 작동한다는 것을 알게 되었다.

인간의 내부 시계는 절묘한 정밀도로 인간의 생리를 하루에 일어나는 극적으로 다른 환경들에 적응시킨다. 내부 시계는 행동, 호르몬 수치, 수면, 체온 및 신진 대사와 같은 중요한 기능을 조절한다. 인간의 웰빙은 외부 환경과 이 내부 일주기 시계 사이에 일시적인 부조화가 있을 때, 예를 들어 여러 시간대를 여행하고 시차를 경험할 때 영향을 받는다. 또한 삶의 방식과 인간의 내부 시계에 의해 지시된 리듬 사이의 만성적인 부조화가 다양한 질병에 대한 위험 증가와 관련되어 있을 가능성이 있다.

인간의 내부 시계

대부분의 생물체는 매일 일어나는 환경 변화를 예상하고 또 이에 적응한다. 18세기 천문학자 장 자크 도르토 드 메랑(Jean Jacques d’Ortous de Mairan)은 미모사를 연구하여 그 이파리가 낮 동안 해를 향해 열리고 해질녘에 닫힘을 발견했다. 그는 식물을 어둠 속에 계속 방치하면 어떤 일이 일어날 지 궁금해했고, 햇빛과 무관하게 잎이 평상적인 열고 닫힘의 진동을 매일 반복한다는 것을 발견했다(그림 1). 식물들은 자체적으로 일주기 시계를 가진 것처럼 관찰되었다.

기타 연구자들은 식물뿐만 아니라 동물과 인간도 하루 변동의 생리를 준비하는 데 도움이 되는 일주기 시계를 가지고 있음을 발견했다. 이 규칙적인 적응은 ‘주변’을 의미하는 circa와 ‘날’을 의미하는 dies라는 라틴어에서 비롯된 일주기 리듬(circadian rhythm)이라고 불린다. 그러나 인간의 내부 일주기 생체 시계가 어떻게 작용했는지는 수수께끼로 남아 있었다.

시계 유전자의 확인

1970년대에 시모어 벤저(Seymour Benzer) 와 그의 학생 로날드 코노프카(Ronald Konopka)는 초파리의 일주기 리듬을 조절하는 유전자 확인이 가능한 지 궁금했다. 그들은 알려지지 않은 유전자의 돌연변이가 초파리의 일주기 시계를 방해한다고 설명했고, 이 유전자를 피리어드(period)라 명명했다. 그러나 이 유전자가 어떻게 일주기 리듬에 영향을 줄 수 있을까?

초파리를 연구하던 올해의 노벨 수상자들은 그 시계가 실제로 어떻게 작동 하는지를 알아 내고자 했다. 1984년 보스톤의 브랜다이스 대학에서 공동으로 작업한 제프리 홀과 마이클 로스배시, 그리고 뉴욕 록펠러 대학의 마이클 영은 주기 유전자를 분리하는 데 성공했다. 제프리 홀과 마이클 로스배시는 그 후 밤에 축적된 단백질인 PER(Protein Encoded by Period)이 낮 동안 퇴화됨을 발견했다. 따라서 PER 단백질의 레벨이 24시간 주기로 일주기 리듬과 동시적으로 오르내린다.

자체 조절 시계 메커니즘

다음 주요 목표는 그러한 일주기 진동이 어떻게 생성되고 지속될 수 있는지 이해하는 것이었다. 제프리 홀과 마이클 로스배시는 PER 단백질이 주기 유전자의 활성을 차단한다고 가정했다. 그들은 억제 피드백 루프에 의해 PER 단백질이 합성을 막을 수 있고 따라서 지속적이고 주기적인 리듬으로 자체 레벨을 스스로 조절할 수 있다고 추론했다(그림 2A).

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그림 2A. 주기 유전자의 피드백 조절에 대한 간략한 설명. 그림은 24시간 진동 동안 일어나는 사건들의 순서를 보여준다. 주기 유전자가 활성화되면 주기 mRNA가 만들어진다. mRNA는 세포의 세포질로 전달되어 PER 단백질 생산의 본틀(템플릿) 역할을 한다. PER 단백질이 세포의 핵에 축적되어 주기 유전자의 활동이 차단된다. 이것은 일주기 리듬의 기초가 되는 억제 피드백 메커니즘을 야기한다. -노벨위원회 제공

이는 훌륭한 모델이지만 아직 퍼즐의 몇 조각은 빠져있었다. 주기 유전자의 활동을 차단하기 위해, 세포질에서 생산되는 PER 단백질은 유전 물질이 위치한 세포 핵에 도달해야만 한다. 제프리 홀과 마이클 로스배시에 의해 밤에는 PER 단백질이 핵 속에 축적되어 있음이 밝혀졌지만, 그것이 어떻게 거기에 도달 했을까? 1994년 마이클 영은 정상적인 일주기 리듬에 필요한 TIM 단백질을 암호화하는 두 번째 시계 유전자인 ‘타임리스(timeless)’를 발견했다. 그의 경탄할만한 연구는 TIM이 PER에 결합할 때 두 단백질이 세포핵에 들어가서 억제 유전자 피드백 루프를 닫기 위해 주기 유전자 활동을 차단할 수 있음을 보여주었다(그림 2B).

일주기 시계의 분자 구성 요소.
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그림 2B. 일주기 시계의 분자 구성 요소를 단순화한 일러스트레이션. -노벨위원회 제공

이러한 조절 피드백 메커니즘은 이 세포 단백질 수준의 변화가 어떻게 나타나는지를 설명했지만 그래도 아직 의문은 남아있었다. 진동의 빈도를 조절하는 것은 무엇일까? 마이클 영은 PER 단백질의 축적을 지연시키는 DBT 단백질을 암호화하는 또 다른 유전자, ‘더블타임(doubletime)’을 발견했다. 이는 어떻게 진동이 24시간 주기와 더욱 밀접하게 일치하도록 조정되는가에 대한 통찰력을 제공했다.

이 노벨상 수상자들의 패러다임 전환적 발견은 일주기 시계에 대한 핵심 메커니즘 원리를 확립했다. 그 후 몇 년 동안 시계 장치 메커니즘의 기타 분자 구성 요소가 밝혀져 그 안정성과 기능을 설명했다. 예를 들어, 올해 수상자들은 빛이 시계를 동기화 시킬 수 있는 메커니즘뿐만 아니라 주기 유전자의 활성화에 필요한 추가 단백질을 확인했다.

인간 생리학에 대한 시간 지키기

일주기 시계는 인간의 복잡한 생리학의 여러 측면과 관련되어 있다. 인간은 이제 인간을 포함한 모든 다세포 유기체가 일주기 리듬을 조절하는 유사한 메커니즘을 이용한다는 것을 알고 있다. 인간 유전자의 상당 부분은 일주기 시계에 의해 조절되며, 결과적으로 신중히 보정된 일주기 리듬은 인간의 생리를 하루의 여러 단계에 적응시킨다(그림 3). 세 명의 수상자에 의한 이 중요한 발견 이래, 일주기 생물학은 인간의 건강과 안녕에 큰 영향을 미치면서 광대하고 매우 역동적인 연구 분야로 발전해 왔다.