차세대 인체 질환 해결사! 조립형 체외 인간 장기인 어셈블로이드, 서울대학교 신근유 교수

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신근유 교수와의 인터뷰

1.

자기소개 부탁드립니다.

안녕하세요. 서울대학교 생명과학부 신근유입니다. 저는 줄기세포 및 인체질환발생 연구실을 운영하고 있습니다. 우리 연구실은 현재 연구가 어려운 난치성 질환, 특히 암이나 퇴행성 질환, 조현병, 치매 등의 복잡하고 다양한 질병을 줄기세포 및 오가노이드 모델링을 통해서 질병의 발생 기작 규명 및 치료법 개발을 위한 연구를 진행하고 있습니다.

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2.

오가노이드 분야 연구를 수행하게 된 계기는 무엇인가요?

저는 현재 치료가 어려운 난치성 질환을 대상으로 질병의 발생 기작(mechanism)을 찾고, 이를 활용한 치료법을 개발하는 연구를 수행하고 있습니다. 난치성 질환과 같이 복잡한 질환을 이해하고 그 발생 기작을 명확하게 규명하기 위해서는 연구에 적절한 모델이 필요합니다. 인체를 대상으로 한 연구는 윤리적 한계가 있으므로 인체와 가장 유사한 모델이 필요하죠. 현재까지는 많은 질병 연구에 인체 유래 세포주나 동물 모델을 주로 사용해왔지만, 두 모델 모두 인간 질병 발생 및 치료에 불일치하는 경우가 많아 연구에 큰 한계가 있었습니다. 인체 유래 세포는 인체 상관성이 높으나 오래된 체외 배양으로 세포 유사성이 낮고, 2차원 구조로 인한 생체조직의 모사성이 낮죠. 반면에 동물 모델은 체내 상관성이 높으나 근본적인 인간과 동물의 차이를 극복하기 어렵습니다. 한국연구재단 기초연구 기초공감

이러한 인간 질병 연구의 근본적인 한계를 극복하고자 10여 년 전쯤 새롭게 등장한 연구 모델이 바로 흔히 ‘미니장기’ 또는 ‘유사 장기’라 불리는‘오가노이드(organoid)’입니다. 오가노이드는 줄기세포를 시험관에서 키워서 사람의 장기 구조와 같은 조직을 체외에서 구현하여 인체 장기의 구조와 기능을 재현하는 차세대 기술입니다. 오가노이드 기술을 활용하면 인체 조직을 모사하여 체외에서 질병 발생의 기작을 연구할 수 있고, 이를 바탕으로 한 질병 치료제, 신약 개발, 독성 연구 등이 가능합니다. 이러한 특성 때문에 오가노이드는 현재 그 혁신성과 미래성이 높아 세계적인 연구자들 사이에서 매우 주목받고 있는 분야 중 하나이고, 인체의 다양한 질병에 관한 연구 모델로 많이 활용되고 있습니다. 저는 오가노이드 연구의 1세대 연구자 중의 한 명으로서 오가노이드 기반 질환 모델링의 혁신성과 중요성을 인지한 것이 이 분야 연구를 시작한 계기가 된 것 같습니다. 한국연구재단 기초연구 기초공감

3.

조립형 체외 인간 장기인 어셈블로이드(assembloids)에 대해 설명해 주세요.

차세대 인체 질환 연구 모델로 대두된 오가노이드는 많은 장점이 있지만, 성숙한 장기 구조를 모사하지 못하고 조직 내 주변 환경이 갖춰져 있지 않다는 근본적인 한계가 존재합니다. 이로 인해 인간 장기의 기능 수행을 위한 다양한 세포 및 조직 사이의 상호작용을 재현하지 못하고, 암 질환 및 뇌 질환을 비롯한 다양한 난치성 질병에 대한 정확한 모델링에 한계가 있다는 큰 문제점이 있습니다. 이러한 오가노이드의 치명적인 한계를 극복하기 위해 개발된 기술이 바로 ‘어셈블로이드(assembloids)’라고 하는 신개념 조립형 미니 인공장기 기술입니다.

어셈블로이드는 줄기세포의 세포 재구성(cellular reconstitution)을 통해 조직 줄기세포와 인간 장기 내에 존재하는 다양한 세포를 재구성하여 인체 조직 및 병리·생리학적 특징을 정확하게 모사합니다. 이렇게 만들어진 인공미니장기는 체외에서 장기배양을 통해서 고도화되어 기존의 오가노이드 보다 성숙한 인체 장기의 구조와 기능을 재현할 수 있어 복잡하고 다양한 질병 모델링이 가능하게 하고, 이 질병들의 발생 기작을 규명하거나 치료제 개발을 위한 차세대 인체 질환 발생 모델로서 역할이 가능합니다. 또한, 환자 맞춤 체외 인공장기를 구축할 수 있어 지금까지 어려웠던 난치성 질환의 모델링이 가능하며 동시에 환자 맞춤형 질환치료제 개발의 혁신적인 플랫폼으로 기능할 수 있습니다.

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4.

조립형 인공조직을 통해 기존 치료제의 한계를 뛰어넘는 미래형 신약 개발의 혁신 플랫폼이 구축되었다고 하셨는데요. 어떤 기대를 가져볼 수 있을까요?

현재까지 신약 개발은 마우스를 활용한 동물실험에 의존했는데, 마우스 모델로 검증한 후보물질이 실제 임상시험에서 90% 이상 실패할 정도로 그 효율이 매우 낮은 것이 큰 한계였습니다. 이렇게 기존의 저효율의 고비용, 장시간이 드는 신약 개발 구조를 개선하고자 최근에는 차세대 신약 개발 플랫폼으로 오가노이드 기술이 꼽히고 있습니다. 하지만 앞서 말했듯이 오가노이드는 기본적으로 실제 조직과 같이 다종의 세포를 포함하고 있지 않으며 이 때문에 생체 내와 약물 반응성이 상이하고 세포 간의 상호작용으로 발생하는 생체 변화를 확인할 수 없습니다. 어셈블로이드는 오가노이드의 근본적인 한계를 극복하여 생체 내 조직의 다양한 종류의 세포를 포함하여 환자의 병리학적 특징 및 유전자 발현 양상을 체외에서 그대로 재현하며, 기본적으로 조직이 원래 가지는 기질 세포층, 근육층 등의 다양한 세포층의 재현으로 약물 침투성과 반응성이 실제 생체와 매우 유사합니다.

이러한 특성으로 어셈블로이드는 기초 바이오 R&D, 병리학, 재생 의료, 약물 독성 및 효능평가, 후보물질 탐색 및 환자 맞춤형 치료제 개발 등 다양한 분야에 적용될 수 있습니다. 또한, 어셈블로이드 기술은 기존의 유사 장기를 초월한 환자 맞춤 체외 인간 장기 기술을 제공하여 기존에 연구가 어려웠던 다양한 난치성 질환들의 질병 모델링이 가능하고 환자 맞춤형 미니 인공 장기 플랫폼을 구축할 수 있습니다. 환자 맞춤형 조립형 인공 장기 개발 기술을 통해 난치성 질환의 치료법 연구 및 신약 후보물질 탐색의 핵심적인 플랫폼을 구축하여 난치성 질병 극복을 위한 새로운 패러다임의 환자 맞춤형 질환 치료제 개발의 시대가 열릴 것으로 기대합니다.

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5.

해당 분야의 최근 연구 흐름은 어떤가요?

줄기세포 및 오가노이드 분야의 연구는 지난 수년간 관련 논문의 출판이 급증하는 추세이고, 기초의학, 재생의학, 인공장기 개발 및 질병 모델링을 통한 질병 기전과 치료법 연구에 핵심적인 연구 분야 중 하나로 매우 주목받고 있습니다. 오가노이드는 체외에서 인체의 발생 과정이나 발병 과정을 모사할 수 있다는 큰 장점이 있기 때문에, 오가노이드 모델을 활용한 발생학 연구나 퇴행성 질환과 같은 유전학적 난치성 질환에 관한 연구가 예전부터 많이 진행되고 있습니다. 퇴행성 질환 이외에도 오가노이드 모델은 체내의 다양한 기관에서 발생하는 암 연구에도 많이 활용되는데, 특히 기존의 2차원 세포주 배양 모델과 달리 3차원 배양을 통해 암 조직의 이질성(heterogeneity)을 체외에서 그대로 재현하기 때문에 환자 특이적인 오가노이드를 배양하여 다양한 기관에서의 고형암 질환 연구에 많이 활용되고 있습니다. 그리고 가장 최근에는 코로나19 팬데믹 이후로 신종 바이러스의 기전 연구 및 백신 개발에도 오가노이드 기술이 많이 활용되었는데, 장, 폐, 간, 편도선 등 다양한 기관별 오가노이드에 바이러스를 감염시켜 장기별 반응 및 감염 기작을 밝히고 병리기전을 설명하는 연구들이 많이 보고되었고, 오가노이드 기술을 활용해 백신 후보물질에 대한 체액성 면역반응을 확인하는 등 백신 개발 연구에도 많이 활용되고 있습니다.

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6.

연구성과의 배경에 대해서 말씀해 주세요.

이번 연구에서 중점을 둔 부분은 조직이 재생되거나 암이 발생하는 과정에서 체내의 다양한 세포들의 복잡한 상호작용을 정확하게 체외에서 재현하는 모델을 구축하여 우리가 쉽게 조립형으로 각 세포의 유전자들을 조절하며 조직 재생의 기작이나 종양세포와 주변환경의 상호작용을 확인하고 싶었습니다. 이를 위해 인체 조직 내의 상피세포, 주변의 기질층, 그리고 바깥의 근육세포층으로 이루어진 조직화된 구조를 갖춘 조립형 체외 인간 장기를 만들고 세포구성과 단일 수준에서의 유전자 발현 양상을 성숙한 성체 장기와 비교했습니다. 본 기술로 구축된 인공 미니 방광은 장기 손상에 따른 조직 재생 반응이 일어날 때 생체 내 조직의 병리학적 변화 및 유전자 발현 양상의 변화를 체외에서 그대로 재현하고 있었고, 방광의 장벽효과 및 방광 근육 수축을 체외에서 보여줌으로써 기존 상피조직으로만 이루어진 방광 오가노이드의 한계점을 근본적으로 극복했습니다. 또한, 정상 장기와 더불어 정상 장기로부터 발생되는 인간 종양의 병리·생리학적 특징을 완벽히 모사하는 환자 맞춤형 인간 종양모사체인 ‘종양 어셈블로이드(tumour assembloid)’의 개발로, 유전자 조작 및 암세포 조립이 가능한 종양 어셈블로이드 플랫폼을 이용해 종양 주변 환경으로부터 발생한 신호가 종양세포의 유동성을 결정하는 생리적 작용의 원리를 규명했습니다.

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7.

앞으로의 연구 방향과 계획이 궁금합니다.

현존하는 다양한 오가노이드 모델은 인체 조직의 일부만을 모사할 수 있다는 한계가 존재합니다. 하지만 인간 조직 내에는 다종의 세포들 및 세포간 상호작용이 존재하고 이들이 다양한 질병 발생에 중요한 역할을 하기 때문에, 다종의 세포 및 상호작용을 모사할 수 있는 여러 기관에서의 어셈블로이드같은 차세대 오가노이드 모델이 필요하고 이를 활용한 다양한 난치성 질환에 대한 연구가 진행되어야 할 것 같습니다. 각 장기를 체외에서 정확히 재현하는 차세대 오가노이드 모델 기술이 발전하면, 다양한 장기 및 기관을 연결하여 기관 간의 상호작용까지 확인할 수 있는 하이브리드 모델 구축이 가능할 것 같습니다. 하이브리드 모델을 이용하여 복잡하고 다양한 인간 질병의 발생에 관여하는 다종의 세포, 여러 기관의 역할 및 기작을 찾는 연구가 진행될 수 있으며, 이를 바탕으로 기존까지 불가능하였던 복잡한 질병의 이해, 신약 개발 및 환자 맞춤형 치료제 개발 등이 가능할 것으로 예상합니다. 한국연구재단 기초연구 기초공감

사진출처 : 서울대학교 생명과학부


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[출처] NRF 기초연구사업 공식블로그