그는 세 가지 유형의 폴리오 바이러스를 포름알데히드로 죽였다. 원숭이 실험을 거쳐 만든 백신을 가지고 1952년 10여명의 어린이와 성인을 대상으로 임상 실험에 들어갔다. 백신의 신뢰도를 뒷받침하기 위해서 솔크는 자신과 아내 그리고 자식들에게 접종했다. 이듬해 5,000명의 아이들에 대한 시험 접종을 지휘했고, 1954년에는 유명한 대규모 현장 실험에 들어가 20만 명의 아이들에게 접종했다. 다음해인 1955년 4월 12일 백신이 안전하고 효과적이라고 발표되었고 몇 년 만에 2,000만의 명에게 접종했다. 그 결과 새롭게 보고된 폴리오 발병 건수가 급속히 떨어졌다. 솔크 백신은 만든 사람을 일약 영웅으로 만들었다.

그 후 솔크의 이름을 단 연구소를 설립했고, 1963년에 문을 연 캘리포니아 라졸라의 솔크 생물학 연구소는 권위 있고 시설도 훌륭한 연구소로 알려져 있다. 1970년대 초에는 『인간 벗기기』, 『실재의 해부』, 『가장 현명한 사람의 생존』,『어떻게 천사 같아지는가』등 철학적 주제를 다룬 책을 여러권 썼다. 마지막 10년 동안은 인간의 면역 부전 바이러스(HIV)에 대한 백신 연구를 지휘했다.